InFAMOUS 2 empieza con el ataque de una nueva criatura conocida como La Bestia a Empire City. Cole MacGrath, creyéndose capaz de vencerla, pelea contra ella pero es brutalmente derrotado.
Tras su fracaso y cargando con la culpa por la destrucción de la ciudad, decide huir a New Marais en busca de un importante científico que le dará las claves para aumentar sus poderes y derrotar a “La Bestia”.
En el proceso, además de lidiar con mutantes, tendrá que detener una “conspiración publica” que trata de destruir a La Milicia, todos los impuros con superpoderes.
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